Emmanuel  Guilbert, MD ; Alain Saad, MD ; Maud Elluard, MD ; Alice Grise-Dulac, MD ; Hélène Rouger, OD; Damien Gatinel, MD

From the Department of Anterior and Refractive Surgery Dept, Rothschild Foundation, Paris, France

Summary of this paper:

The main finding of this study is that repeatability of maximum and minimum keratometry readings is generally lower in keratoconic corneas than in normal corneas with the devices studied. Since the topographies performed in keratoconic eyes are less repeatable than those performed in normal eyes, the threshold values of keratometric changes used to ascertain keratoconus progression should be carefully considered. Caution should be taken when interpreting the topographies of kératoconus patients: the higher variability should be taken into account before performing any treatment.

(en Français plus bas)

Keratoconus is a non-inflammatory progressive localized thinning and protrusion of the cornea, leading to irregular astigmatism and impairment in visual function. Corneal topography has revolutionized the diagnosis and follow up of this disease, making it possible to make accurate measurements of keratometry and corneal thickness at each point of the corneal surface.

When measured repeatedly in the same eye, a topographic variable is not constant, but tend to show a roughly normal distribution around the variable’s mean. This is not the consequence of some physiologic fluctuations, such as encountered in blood pressure monitoring which can vary within minutes, but instrument related issues. However, when coming to routine follow-up examinations after diagnosis, the judgment of topographic criteria such as the Kmax or simK are usually based on a single measurement, and the measurement fluctuations will not be taken into account – until the extent of the criteria variation has been studied.

Clinical and topographical measures assessed in subjects with keratoconus have demonstrated poorer test–retest variability: topography-derived indices are less repeatable in keratoconus eyes than in normal eyes.

Let us consider a group of patients with keratoconus, including some eyes whose measured indices values were by chance, at the first examination, lower than their actual mean (which would have been calculated from several consecutive repeated measurements). On average, their follow-up values will necessarily tend to increase (regression to the mean). For these eyes, this could be misinterpreted as a progression of the disease.

Misinterpretation can be avoided by repeated examinations to establish an adequate threshold value beyond which there may be statistically significant progression (or improvement), for both keratoconus eyes, and eyes from a control group. Repeatability is the closeness of agreement between the results of successive measurements of an identical test material performed under defined conditions. The conditions under which these measurements were performed are known as the repeatability conditions. These conditions include the same operator, same apparatus, and a short time between analyses.

The repeatability of measurements of continuous numerical variables can be summarized by the standard deviation of replicate measurements, called the repeatability standard deviation. This value is useful in determining a repeatability limit; a value less than or equal to the absolute difference between 2 test results obtained under repeatability conditions can be expected to lie within a probability of 95%. Said differently, it the absolute difference between the values of a topographic criteria obtained with two different exams is less than the repeatability limit, there is 95% probability that this difference is due to a random error (test-retest variability), and does not reflect a true increase or decrease of the studied criteria.

Collagen cross-linking is considered to be the only therapeutic procedure capable of slowing or halting the natural history of keratoconus and is indicated in case of progressive keratoconus. In this context, the definition used to define the progression of keratoconus becomes quite important. In most studies, an increase of the steepest keratometry of 1 diopter or more (or an increase in the mean keratometry of 0.75 diopter or more) is considered as a sign of progression of the ectatic disease. These admitted thresholds must be confronted to the repeatability of the corneal topography instruments used to diagnose and monitor keratoconus progression.

The goal of this study was to assess the repeatability of the corneal topography functions of Orbscan II, OPD-Scan III, and iTrace in keratoconus eyes and in a control group of normal patients. The measurements were performed with a combined Placido-scanning slit system (Orbscan II) and two combined Placido-aberrometer systems (OPD-Scan III and iTrace).

59 keratoconic eyes of 34 patients and 54 normal eyes of 27 subjects were included. Three groups were constituted: stage I-IV keratoconus eyes (59 eyes), stage I-II keratoconus eyes (41 eyes) and normal eyes (54 eyes). Three successive measurements were performed with each device in random order. If an examination was considered unsatisfactory because of excessive eye movement or eyelid blinking, it was performed again.

The results of this study confirmed that there is less repeatability in keratoconus eyes than in normal eyes. The repeatability limit was higher in the 2 groups of keratoconic eyes compared to normal eyes with all 3 topographers. This is indicating lower repeatability for almost all parameters studied in keratoconic eyes.

For the maximum keratometry measurement, repeatability limit was 1.73 D, 1.49 D and 1.41 D in the stage I-IV keratoconus eyes group, 1.11 D, 1.02 D and 0.98 D in the stage I-II keratoconus eyes group and 0.61 D, 0.37 D and 1.02 D in normal eyes group with Orbscan II, OPD-Scan III and iTrace, respectively.

In our series, the repeatability limit was lower (and therefore the repeatability was better) in the control group than in the two keratoconus eyes groups for almost all studied parameters and with the 3 devices tested. This demonstrates the need to take more precaution with the results provided by these topographers in patients with keratoconus because their readings are less repeatable.

For example, the repeatability limit of the steepest keratometry in stage I-IV keratoconus eyes group was 1.73 D with the Orbscan II, 1.49 D with the OPD-Scan III, and 1.41 D with the iTrace (vs 0.61 D, 0.37 D and 1.02 D respectively in the control group). This means that the difference in steepest keratometry between 2 measurements should be above those values in order to certify a real progression of the disease. When considering stage I-II keratoconus eyes only, which have higher risk of progression and in whom cross-linking is of most interest, repeatability is better but still lower than in normal eyes: repeatability limit of the steepest keratometry was 1.11 D with the Orbscan, 1.02 D with the OPD-Scan and 0.98 D with the iTrace.

This shows that an increase of the steepest keratometry of 0.75 D or even 1 D is probably not enough to assert that keratoconus is actually progressive, especially with Orbscan II.

Previous studies showed similar results: repeatability of topographic or aberometric measurements is lower in ectatic cornea compared to normal cornea.

What are the reasons of the lower repeatability observed in keratoconic eyes? Ectatic corneas have a less regular and more complex shape, which makes them more difficult to analyze by topographers. Furthermore, keratoconic patients have more difficulties to fixate at a target because of blurred vision, which can result in a slight offset of the topography. Spreading of tears between each blink is probably less uniform in patients with keratoconus compared to patients with normal corneas. This may in part explain the lower repeatability of topographic measurements in ectatic corneas.

In most studies, keratoconus is considered progressive if the keratometry increases by at least 0.75 or 1 D between two topographies performed at 6 months intervals. Our results show that this difference may not be sufficient to conclude that the disease is actually progressive, since the difference between two successive topographies performed on the same eye can be higher than the expected difference by which the keratoconus is considered to be progressive.

Ignoring this variability of topography in keratoconic corneas could lead to improperly indicate and treat with collagen cross-linking some eyes with otherwise stable keratoconus disease. Similarly, it could lead to the wrongful interpretation that this treatment was effective in stabilizing a cornea, while the keratoconus disease was actually stable before performing the cross-linking.

In conclusion, our results show that topographies performed in keratoconic eyes are less reliable than those performed in normal eyes and this difference, also mild in stage I-II keratoconus, increase with the grade of the keratoconus. This suggest that the threshold values of keratometric changes used to ascertain keratoconus progression should be carefully considered, depending on the device on which they were performed.  In the meantime, caution should be taken when interpreting the topographies of such patients, and their higher variability should be taken into account before deciding to perform any treatment such as collagen cross-linking.

Résumé de cet article:

La principale conclusion de cette étude est que la répétabilité des valeurs maximales et minimales de kératométrie est généralement plus faible dans les cornées atteinte de kératocône (KC) que dans les cornées normales avec les différents topographes étudiés. Etant donné que les topographies effectuées dans les yeux atteints de KC sont moins répétables que celles effectuées pour les yeux normaux. Ainsi, les valeurs de seuil des modifications kératométriques utilisées pour déterminer la progression du kératocône doivent être considérées avec soin. Des précautions particulières doivent être prises lors de l’interprétation des topographies de ces patients: la variabilité plus élevée pour les mesures effectuées sur les yeux atteints de kératocône doit être prise en compte avant d’effectuer un choix thérapeutique comme le crosslinking.

Le kératocône est caractérisé par un amincissement localisé progressif non-inflammatoire et une ectasie de la cornée, ce qui conduit à un astigmatisme irrégulier et une déficience de la fonction visuelle. La topographie cornéenne a révolutionné le diagnostic et le suivi de cette maladie. Elle permet d’effectuer des mesures précises de kératométrie (courbure de la cornée antérieure) et/ou d’épaisseur de la cornée en chaque point de mesure .

Lorsqu’elle est mesurée à plusieurs reprises, de manière consécutive et pour le même œil, la mesure d’une valeur topographique n’est pas constante, mais épouse une distribution à peu près normale autour de la moyenne de cette variable (qui peut être établie à partir de plusieurs mesures consécutives). L’étendue de cette distribution reflète la répétabilité de la mesure.

En manière de topographie cornéenne, ceci n’est pas la conséquence de fluctuations physiologiques, telles que celles que l’on rencontre dans la surveillance de la pression artérielle, qui peut varier d’une minute à l’autre. Cependant, pour les examens de suivi et de routine après le diagnostic de kératocône, l’appréciation de critères topographiques comme le Kmax ou simK est généralement basée sur une mesure unique, et l’imprécision liées à la répétabilité des mesures n’est pas prise en compte – du moins tant que cette répétabilité n’a pas été étudiée.

Les mesures cliniques et topographiques évaluées chez les sujets atteints de kératocône ont montré que les indices topographiques ont des valeurs moins répétables dans les yeux atteints de kératocône que dans les yeux normaux.

Considérons un groupe de patients atteints de kératocône, au sein duquel on trouve certains yeux dont les valeurs d’indices topographiques mesurés sont, lors d’un premier et unique examen, inférieures par fluctuation statistique à leur valeur moyenne (celle qui aurait été calculée si on avait fait plusieurs mesures consécutives sur ces mêmes yeux). En moyenne, les valeurs de ces indices auront nécessairement tendance à augmenter lors d’examens ultérieurs (phénomène de régression vers la moyenne). Une augmentation de la valeur d’un indice donné entre deux examens espacés dans le temps risque alors d’être interprétée, à tort, comme une progression de la maladie.

Une mauvaise interprétation de la comparaison des valeurs obtenues pour un indice topographique donné entre deux examens séparés par un certain intervalle de temps  peut être évitée en réalisant une étude de répétabilité. Elle consiste à effectuer des examens répétés pour établir la valeur seuil adéquate au-delà de laquelle il peut y avoir une progression (ou une diminution) significative (moins de 5% de risque d’erreur), pour un indice donné, chez les yeux atteints de kératocône. Cette  valeur seuil peut également être calculée pour les yeux indemnes de kératocône d’un groupe de contrôle.

La répétabilité correspond ainsi au degré de concordance entre les résultats des mesures successives pour un même critère topographique, effectué dans des conditions de mesures bien définies. Ces conditions regroupent ici les points suivants:  même opérateur, même appareil de mesure, et intervalle de temps réduit entre les analyses. Les conditions dans lesquelles les mesures topographiques sont effectuées sont définies comme les conditions de répétabilité.

La répétabilité des mesures de variables numériques continues peut être appréhendée par la valeur de l’écart type des mesures répétées. Cet écart-type est appelé écart type de répétabilité et détermine le seuil ou limite de répétabilité. Ainsi, il suffit de calculer la valeur absolue de la différence entre les valeurs obtenues pour le même critère topographique entre deux examens séparés dans le temps. Si cette valeur est inférieure ou égale à la valeur seuil (limite de répétabilité), on considère que l’on se situe dans une probabilité de 95% d’être face à une fluctuation de mesure (un biais), et non face à une modification significative du critère mesuré (progression certaine ou amélioration certaine avec moins de 5% de risque d’erreur pour ce jugement).

Le crosslinking cornéen (CXL) est une procédure qui vise à obtenir la réticulation du collagène de la cornée, et est considéré comme la seule procédure thérapeutique capable de ralentir ou de stopper l’histoire naturelle du kératocône. Logiquement, le CXL est indiqué en cas de kératocône évolutif. Dans ce contexte, le critère quantitatif utilisé pour définir la progression du kératocône revêt une importance toute particulière. Dans la plupart des études, une augmentation de la kératométrie maximale de plus d’une dioptrie (ou une augmentation de la kératométrie moyenne de 0,75 dioptries ou plus) est considéré comme un signe de la progression du kératocône. Ces seuils, qui sont généralement admis de manière consensuelle; doivent être confrontés à la limite de répétabilité des instruments topographiques utilisés.

Le but de cette étude était ainsi d‘évaluer la répétabilité des principaux indices topographiques de la cornée fournis par l’Orbscan II, l’OPD-Scan III, et l’ iTrace dans les yeux atteints de kératocône, et de la comparer à celle d’un groupe de patients normaux servant de groupe de contrôle. Les mesures topographiques ont été effectuées avec un topographe par balayage par fentes lumineuses et spéculaire (Orbscan II), et deux topographes spéculaires -aberromètres (OPD-Scan III et iTrace).

59 yeux kératocôniques de 34 patients et 54 yeux normaux de 27 sujets ont été inclus. Trois groupes ont été constitués: les yeux présentant un stade compris entre I et IV pour le kératocône (59 yeux), les yeux présentant un stade plus modéré (I-II) de kératocône (41 yeux), et des yeux normaux (54 yeux). Trois mesures topographiques successives ont été réalisées avec chaque dispositif, dans un ordre aléatoire. Si un examen était jugé de mauvaise qualité en raison d’un mouvement excessif des yeux, ou d’un clignement intempestif,  il était effectué à nouveau.

Les résultats de cette étude ont confirmé que la répétabilité est plus faible dans les yeux kératocône que dans les yeux normaux. La limite de répétabilité est plus élevée dans les 2 groupes d’yeux kératocôniques que dans les yeux normaux, et ce pour les 3 topographes utilisés.

Pour la mesure de kératométrie maximale (Kmax), la limite de répétabilité était de 1,73 D (Orbscan) 1,49 D (OPD-scan) et 1,41 D (iTrace) au stade I-IV kératocône, 1.11 D (Orbscan), 1,02 D (OPD-scan) et 0,98 D (iTrace) au stade I-II de kératocône, et 0,61 D (Orbscan), 0,37 D  (OPD-scan) et 1,02 D (iTrace) pour les yeux normaux.

Dans notre série, la limite de répétabilité était plus faible (et donc la répétabilité était meilleure) dans le groupe témoin que dans les deux groupes d’yeux atteints de kératocône pour presque tous les paramètres étudiés, et avec les 3 appareils testés. Cela souligne la nécessité de considérer avec plus de précaution les résultats fournis par ces topographes chez les patients atteints de kératocône,  en raison de cette moindre répétabilité.

Par exemple, la limite de répétabilité de la kératométrie maximale pour les stades I-IV du kératocône était de 1,73 D avec le Orbscan II, 1,49 D avec l’OPD-Scan, et 1,41 D avec l’iTrace (vs 0,61 D, 0,37 D et 1,02 D respectivement dans le groupe contrôle). Cela signifie que la différence de Kmax entre 2 mesures doit être supérieure à ces valeurs pour certifier la réelle progression de la maladie. Lorsque l’on considère le groupe des yeux atteints de formes plus débutantes de kératocône (stade I-II) , qui ont un risque plus élevé de progression et en qui l’intérêt du CXL est potentiellement plus intéressant, la répétabilité est meilleure, mais toujours plus faible que dans les yeux normaux: la limite de répétabilité dans ce groupe pour le Kmax était de 1,11 D avec l’Orbscan , 1,02 D avec l’OPD-scan et 0,98 D avec l’iTrace.

Cela montre qu’une augmentation de la kératométrie maximale de 0,75 D ou même d’1 D est probablement insuffisante pour affirmer que le kératocône est bien en progression.

Ces résultats confortent ceux rapportés par des études plus anciennes, qui ont montré que la répétabilité des mesures topographiques ou aberometriques est plus faible dans pour une cornée ectasique que pour une cornée normale.

Quelles sont les raisons de cette répétabilité inférieure observée dans les yeux kératocôniques? Les cornées ectasiques ont une forme spatiale moins régulière et plus complexe, ce qui les rend plus difficiles à analyser par les topographes. En outre, les patients atteints de kératocône ont plus de difficultés à fixer à une cible de mesure en raison de leur trouble visuel, ce qui peut entraîner un léger décalage de la carte topographique entre les examens. L’étalement des larmes entre chaque clignement est probablement moins uniforme chez les yeux atteints de kératocône. La conjugaison des ces facteurs peut expliquer en partie la moindre répétabilité des mesures topographiques dans cornées ectasiques.

Dans la plupart des études, le kératocône est considérée comme évolutif si les valeurs kératométriques augmentent d’au moins 0,75D ou 1 D entre deux topographies réalisées à 6 mois d’intervalle.

Nos résultats montrent que cette différence peut ne pas être suffisante pour conclure formellement que le kératocône progresse, car la différence  attendue entre deux topographies successives effectuées sur le même œil (ex: fluctuation aléatoire d’amplitude 1.50 D) peut être supérieure à la variation admise (ex: 1.00 D) pour établir le caractère évolutif.

Ignorer cette variabilité topographique dans les cornées kératocôniques pourrait aussi conduire à indiquer de façon inappropriée la réticulation du collagène (CXL) d’yeux pourtant stable vis-à-vis du kératocône. De même, les mêmes fluctuations pourraient conduire à interpréter de manière erronée que le CXL a été efficace pour stabiliser une cornée atteinte de kératocône, …alors que la maladie était en réalité stable avant la réalisation du CXL.

En conclusion, nos résultats confirment que les topographies effectuées dans les yeux atteints de kératocône sont moins répétables que celles réalisées sur des yeux normaux, et que cette répétabilité diminue avec la gravité du kératocône.

Ceci suggère que les valeurs de seuil des changements kératométriques utilisés pour déterminer la progression de kératocône doivent être soigneusement révisées, en fonction de l’appareil sur lequel ils ont été mesurés.

En particulier, la prudence doit être de mise lors de l’interprétation des topographies des yeux atteints de kératocône, et leur variabilité plus élevée sur le plan topographique doit être prise en compte avant de décider d’effectuer un traitement comme le crosslinking.

Google Traduction pour les entreprises :Google Kit du traducteurGadget TraductionOutil d’aide à l’export

À propos de Google TraductionCommunautéMobile

À propos de GoogleConfidentialité et conditions d’utilisationAideEnvoyer des commentaires

D Gatinel. Effectiveness of corneal collagen crosslinking in vivo for corneal stiffening. J Cataract Refract Surg 2014 40,111943-1944

Le cross-linking (CXL) du collagène cornéen est une technique chirurgicale proposée depuis quelques années pour solidifier la cornée des patients atteints de kératocône évolutif. Elle est effectuée sous anesthésie locale, de manière séquentielle (les deux yeux ne sont pas  opérés le même jour).

L’objectif premier de cette procédure est de provoquer une augmentation de la rigidité du dôme cornéen, grâce à une réaction physico-chimique destinée à créer de nouvelles liaisons covalentes entre les fibrilles de collagène. Elle requiert l’exposition du stroma cornéen à une irradiation de lumière ultraviolette (360nm) après pénétration de riboflavine, et nécessite un débridement épithélial préalable de la surface cornéenne. Cette procédure permet de générer des radicaux libres oxygénés pour permettre la création de liaisons chimiques covalentes et une réticulation des fibrilles collagène, sensées durcir le stroma et enrayer la maladie, grâce au renforcement du dôme cornéen.

Or, à ce jour, la rigidification provoquée par le cross-linking n’a été mis en évidence que  de manière expérimentale, sur des cornées animales ou humaines ex vivo. Etonnamment, jamais aucun durcissement de la cornée n’a pu être mesuré in vivo après CXL. Les mesures accomplies avec l’instrument Ocular Response Analzer (ORA, Reichert, USA) montrent invariablement que l’hystérèse cornéenne (paramètre qui quantifie la capacité du tissu cornéen à dissiper l’énergie d’un stress mécanique) n’est pas modifiée par le cross-linking, quelles que soient les modalités de réalisation de cette technique, le stade de kératocône, l’âge du patient etc. (1-3) Cette absence présumée d’effet biomécanique n’a curieusement pas incité à faire reconsidérer l’intérêt de la technique de CXL, qui n’est pas dénuée de complications, et représente un coût relativement élevé à la charge des patients.

Pour passer outre l’absence pour le moins paradoxale d’effet durcisseur, les promoteurs de la technique de cross-linking du collagène cornéen ont objecté que l’ORA, instrument initialement utilisé pour apprécier les propriétés viscoélastiques de la cornée, n’était pas assez fiable et précis, arguant que ses données reposaient sur la mesure indirecte de la réflexion d’un faisceau de lumière infrarouge sur le dôme cornéen.

Imputer l’absence d’effet d’une procédure thérapeutique à la technique employée pour sa mesure est une hypothèse recevable. Il convient cependant de s’assurer de sa plausibilité et d’éliminer de manière formelle l’hypothèse alternative d’un échec thérapeutique.  Dans le cas contraire,  cette attitude serait contestable, car elle reflèterait un manque de rigueur scientifique et traduirait l’existence d’un présupposé favorisé favorable quant à l’efficacité de la procédure.

Si l’instrument ORA faisait preuve d’imprécision ou d’inconstance dans les mesures biomécaniques, et échouait ainsi à quantifier une augmentation supposée réelle de la rigidité cornéenne après CXL, il ne devrait logiquement pas être plus à même de mesurer sa réduction au cours de l’évolution du kératocône, ou après une chirurgie réfractive cornéenne. Pourrait-on imaginer qu’un thermomètre qui enregistre une poussée de fièvre, ne soit pas à même de mesurer la baisse de la température? De nombreuses publications attestent pourtant que l’ORA permet de mesurer l’impact biomécanique dans les circonstances cliniques où la rigidité de la cornée est réduite (4,5).  Les mesures ORA montrent invariablement la réduction de l’hystérèse cornéenne au cours de l’évolution du kératocône, après chirurgie réfractive par LASIK, PKR, et les techniques plus récentes comme le Relex. Curieusement, cet instrument demeure rétif à montrer la moindre tendance significative à la rigidification du stroma cornéen.

Malgré cette contradiction, le cross-linking continue d’être proposé à un nombre croissant de patients atteints de kératocône, d’ectasie cornéenne, ou de cornées jugées « fragiles ». L’acceptation de cette technique est aisée, car les patients atteints d’une affection menaçant la fonction visuelle placent un fort espoir dans une technique susceptible d’en stabiliser l’évolution. Certains auteurs impliqués dans l’évaluation du CXL et apparemment convaincus de son efficacité ont explicitement appelé de leurs vœux la mise à disposition d’autres instruments de mesure clinique que l’ORA, dans l’espoir d’objectiver le bénéfice biomécanique du cross-linking (3).

Ce souhait vient d’être exaucé grâce à la mise à disposition des cliniciens d’un nouvel instrument appelé CorVis ST (Oculus, Allemagne). Cet instrument, spécifiquement destiné à l’étude des propriétés biomécaniques de la cornée, a fait naître l’espoir de révéler enfin les effets biomécaniques du cross-linking. Contrairement à l’ORA, le CorVis ST permet la visualisation directe de la déformation du dôme cornéen sous la pression d’un jet d’air grâce à une caméra Scheimpflug. L’amplitude et la cinétique de la déformation engendrée par la pression  du jet d’air permet d’apprécier la rigidité de la cornée étudiée. Les premiers résultats d’études menées avec cette technologie étaient attendus avec intérêt, cet instrument constituant effectivement l’espoir le plus tangible de légitimer le bienfondé du CXL.

Malheureusement, les premières publications concernant l’utilisation du CorVis ST viennent de doucher cet espoir (6,7), et balayent la présence d’un effet biomécanique bénéfique après cross-linking. Non seulement, les mesures effectuées avant et après CXL confirment ce qu’avait déjà montré l’ORA, c’est-à-dire l’absence de signes de rigidification du tissu cornéen, pire : les quelques différences observées vis-à-vis de certains paramètres vont dans le sens d’une réduction de la rigidité de la cornée après CXL.

Aucun bénéfice biomécanique n’a pu être mis en évidence auprès des cornées cross-linkées avec les mesures par CorVis ST. Celles-ci suggèrent même la possibilité d’une réduction de la rigidité de la cornée !

A l’aune de ces résultats éloquents, il est temps de reconsidérer l’intérêt d’une technique dont l’objectif premier n’est pas atteint, voir inversé. Certes, la réalisation d’un CXL induit quelques modifications topographiques et fonctionnelles a priori bénéfiques. La kératométrie moyenne centrale diminue de valeurs comprises 0.75 D et 2D dans la plupart des études (8,9), et l’acuité visuelle corrigée augmente d’une à deux lignes études, à condition que le CXL soit effectué avec retrait de l’épithélium. En vérité, ces gains sont modestes, et très probablement induit non pas par un mécanisme de rigidification, mais par la repousse épithéliale et la cicatrisation stromale, comme cela vient d’être montré grâce à la technologie OCT en haute résolution (10). Tout bon cornéologue sait que cette régularisation épithéliale n’est pas l’apanage du CXL, elle est observée après d’autres techniques impliquant la réalisation d’une séquence associant désépithélialisation/ traitement /repousse épithéliale comme la photoablation à visée thérapeutique (PKT). Les variations enregistrées après CXL conventionnel tranchent avec l’absence de modifications significatives de la surface oculaire après CXL sans désépithélialisation, ce qui renforce encore l’hypothèse épithéliale (11, 12).

Le stroma cornéen n’est bien sûr pas épargné par le CXL : la constatation en imagerie OCT d’une ligne de démarcation stromale traduit la présence d’une réaction tissulaire vis-à-vis de la procédure et permet d’en apprécier la profondeur (13). Les effets cytotoxiques de l’irradiation prolongée par les radiations ultraviolettes et du relargage de radicaux libres au sein du stroma cornéen pourraient même induire des altérations structurelles de la matrice collagène et une apoptose massive des kératocytes, sans qu’aucun bénéfice biomécanique escompté ne vienne les compenser.

Ces résultats fragilisent les perspectives de stabilisation réelle du kératocône induite par le CXL, qui ont pourtant été suggérées par certains auteurs. Une analyse critique de ces travaux souligne la faiblesse des modèles cliniques employés, qui reposent sur des séries aux effectifs réduits et dont le suivi est limité dans le temps (8,9,14).  La progression du kératocône n’est de plus pas inéluctable ni continue : de nombreuses observations attestent que la stabilisation d’un kératocône peut intervenir de manière spontanée, en particulier quand les patients arrêtent de se frotter les yeux. Des effectifs et un suivi bien plus importants seraient nécessaires pour se convaincre d’une stabilisation réelle de la maladie, dont on ne comprend d’ailleurs pas bien quels en seraient le support et mécanisme si l’objectif premier et raison d’être du CXL n’est pas atteint.

En vertu des principes qui régissent la médicine fondée sur les preuves (evidence based medicine), le cumul de ces données devraient conduire à remettre en question l’efficacité réelle de la technique de cross-linking. Face à la menace que fait peser sur le pronostic visuel le diagnostic de kératocône, on peut comprendre qu’un espoir excessif ait pu être placé dans cette technique par les patients et leurs ophtalmologistes. Mais à ce jour, il apparait clairement  que l’absence de rigidification du mur cornéen après CXL -voir sa fragilisation-constitue une zone grise de l’ophtalmologie, un mystère, pour ne pas dire problème… sur lequel il serait temps de se pencher.

MàJ: Mars 2015: 

Une méta-analyse de référence, issue de la prestigieuse Cochrane Database, vient de conclure à l’ABSENCE DE PREUVES DE L’EFFICACITE REELLE DU CROSS LINKING. La librairie Cochrane recense les évaluations portant sur l’appréciation objective et non biaisée (aucun financement privé) des effets des interventions en santé (en prévention, diagnostic, thérapeutique et rééducation). Elle jette un regard critique sur la méthodologie des études et propose des axes d’amélioration. Les conclusions de cette étude portant sur l’évaluation de l’efficacité du cross linking sont sans appel:  « The evidence for the use of CXL in the management of keratoconus is limited due the lack of properly conducted RCTs. »

Soit français :

« L’intérêt du CXL dans la prise en charge du kératocône semble limité en raison du manque d’études randomisées avec groupe de contrôle bien conduites ».

Ceci confirme de manière objective le bien fondé des critiques émises sur ce site sur l’intérêt (médical) réel de cette technique.

1)      Mikielewicz M, Kotilar K, Barraquer RI, Michael R. Air-pulse corneal aplanation signal curve parameters for the characterization of keratoconus. Br J Ophthamol 2011;95(6):793-8

2)      Gkika A, Labiris G, Giamoukakis A, Koutsogianni A, Kozobolis V. Evaluation of corneal hysteresis and corneal resistance factor after corneal cross-linking fir keratoconus. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2012,250(4):565-73

3)      Greenstein SA, Fry KL, Hersh PS. In vivo biomechanical changes after corneal cross-linking for keratoconus and corneal ectasia – 1-year analysis of a randomized, controlled, clinical trial. Cornea, 2012;31(1):21-5

4)      Saad A, Lteif Y, Azan E, Gatinel D. Biomechanical Properties of Keratoconus Suspect Eyes Invest Ophthalmol Vis Sci,2010 51:2912-2916;

5)      Ali NQ, Patel DV, McGhee CN. Biomechanical responses of healthy and keratoconic corneas measured using a noncontact scheimpflug-based tonometer. Invest Ophthalmol Vis Sci,2014;55(6):3651-9

6)      Tomita M, Mita M, Huseynova T. Accelerated versus conventional corneal collagen crosslinking. J Cataract Refract Surg. 2014;40(6):1013-20

7)      Bak-Nielsen S, Pedersen IB, Ivarsen A, Hjortdal J. Dynamic Scheimpflug-based assessment of keratoconus and the effects of corneal cross-linking. J Refract Surg. 2014;30(6):408-14

8)      Richoz O, Mavrakanas N, Pajic B, Hafezi F. Corneal collagen cross-linking for ectasia after LASIK and photorefractive keratectomy: long-term results. Ophthalmology. 2013;120(7):1354-9

9)      Coskunseven E, Jankov MR 2nd, Hafezi F. Contralateral eye study of corneal collagen cross-linking with riboflavin and UVA irradiation in patients with keratoconus. J Refract Surg. 2009 Apr;25(4):371-6.à

10)  Rocha KM, Perez-Straziota CE, Stulting RD, Randleman JB. Epithelial and stromal remodeling after corneal collagen cross-linking evaluated by spectral-domain OCT. J Refract Surg. 2014;30(2):122-7

11)  Kocak I, Aydin A, Kaya F, Koc H. Comparison of transepithelial corneal collagen crosslinking with epithelium-off crosslinking in progressive keratoconus. J Fr Ophtalmol. 2014;37(5):371-6

12)  Baiocchi S, Mazzotta C, Cerretani D, Caporossi T, Caporossi A. Corneal crosslinking: riboflavin concentration in corneal stroma exposed with and without epithelium. J Cataract Refract Surg. 2009;35(5):893-9

13)  Seiler T, Hafezi F. Corneal cross-linking-induced stromal demarcation line. Cornea. 2006;25(9):1057-9.

14)  Goldich Y, Marcovich AL, Barkana Y, Mandel Y, Hirsh A, Morad Y, Avni I, Zadok D. Clinical and Corneal Biomechanical Changes After Collagen Cross-Linking With Riboflavin and UV Irradiation in Patients With Progressive Keratoconus: Results After 2 Years of Follow-up. Cornea. 2012 ;31(6):609-14.

(humble opinion de l’auteur de ce site qui n’a aucun intérêt financier pour ou contre le cross linking, et souhaite faire preuve d’esprit critique et d’une approche scientifique) –
lien vers la page décriptive du cross linking

Lien vers deux articles (lettre à l’Editeur) publiés récemment dans le Journal of Cataract and Refractive Surgery, qui résume les propos ci dessous (en anglais):

 https://www.gatinel.com/wp-content/uploads/2014/11/D-Gatinel.-Effectiveness-of-corneal-collagen-crosslinking-in-vivo-for-corneal-stiffening.-J-Cataract-Refract-Surg-2014-40111943-1944.pdf

https://www.gatinel.com/2014/12/gatinel-d-the-mystery-of-collagen-cross-linking-when-it-comes-to-in-vivo-biomechanical-measurements-j-refract-surg-20143011-727/

Reevaluating the Effectiveness of Corneal Collagen Crosslinking and Its True Biomechanical Effect in Human Eyes D Gatinel

L’étude de la littérature consacrée à l’évaluation de l’effet « durcisseur » du cross linking chez les patients atteints de kératocône et opérés avec cette technique fournit un résultat stupéfiant : toutes ces études concluent à l’absence d’augmentation de la rigidité de la cornée après cross linking effectué in vivo ! Il est étonnant que cette constatation ne conduise pas à relativiser l’intérêt du cross linking, et à mettre en place des procédures destinées à investiguer l’efficacité réelle de cette technique et les raisons de cet absence d’effet biomécanique mesurable.

Les études portant sur les mesure de rigidité biomécanique de la cornée montrent en effet l’absence de «solidification » du stroma cornéen des cornées opérées. L’hystérèse du stroma cornéen mesurée avec l’Ocular Response Analyzer (ORA) n’est ainsi pas du tout modifiée (en moyenne) après cross linking, ce qui est pour le moins étonnant pour une technique dont l’enjeu principal est d’augmenter la résistance du tissu exposé! Une hypothèse hasardeuse voire malhonnête parfois avancée pour expliquer ce paradoxe est que l’instrument ORA ne serait pas assez « fiable » pour mesurer les modifications biomécaniques induites par le cross linking. Cette hypothèse peut être réfutée car :

– les mesures réalisées avec ce même instrument (ORA) montrent une réduction systématique de l’hystérèse après chirurgie réfractive cornéenne (LASIK ou PKR). Cette réduction est attendue puisque la cornée subit une section des lamelles collagènes du stroma antérieur, qui est le plus résistant.

– une étude a montré qu’il existait des différences de réponse biomécanique entre PKR et LASIK (Kamiya et coll, Ophthalmic Research 2009), une autre entre LASIK pour myopie et LASIK pour hypermétropie (Witzel de Medeiros, J Cataract Refract Surg, 2010).

– les mesures réalisées par l’ORA chez des patients atteints de kératocône montrent qu’il existe une corrélation entre la réduction des valeurs d’hystérèse et le stade du kératocône (Saad et coll, IOVS 2011). Si le cross linking améliorait l’état biomécanique de la cornée, ceci serait l’équivalent d’un « retour en arrière », vers un stade moins avancé de la cornée traitée, et on devrait observer la même tendance (amélioration des indices biomécaniques de la cornée).

De fait, objecter que l’ORA n’est pas à même de mettre en évidence la rigidification espérée de la cornée (alors que l’instrument permet de mesurer la réduction de la solidité du tissu cornée au cours de l’évolution du kératocône ou après LASIK et PKR) revient à accuser le thermomètre de ne pas fonctionner quand un médicament ne fait pas baisser la fièvre, et faire preuve d’une certaine malhonnêteté intellectuelle.

Ainsi, l’objectif initial du cross linking (rendre la cornée plus « solide ») n’est pas atteint, du moins n’est pas quantifiable avec les méthodes de mesures actuelles, et est donc cliniquement insignifiant. Cette absence d’effet biomécanique mesurable est pour le moins surprenante et suggère l’absence d’efficacité réelle du cross linking vis à vis du but premier de la technique, qui est, rappelons le, d’ augmenter la rigidité de la cornée! Il y a 4 ans, un autre instrument, le CorVis (société Oculus) a été proposé pour étudier la biomécanique cornéenne: cet instrument; qui capture les images de la déformation de la cornée soumise à un stress mécanique (jet d’air) devait permettre selon ses concepteurs et premiers utilisateurs à pallier les insuffisances de l’instrument ORA et révéler enfin les effets bénéfiques du crosslinking… Mais on attend toujours les images et les preuves d’une telle action.

NB : les données de l’ORA ont été confirmées en 2014 par la publications des résultats d’études conduites avec un autre instrument, le CorVis ST.

A défaut de rigidifier la cornée, l’enjeu du cross-linking s’est déplacé vers la notion de « stabilisation » du kératocône. Insistons que cette notion est sensiblement différente de la raison d’être initiale du cross linking, qui est une technique chimique de réticulation destinée à solidifier un tissu. A défaut de pouvoir montrer une quelconque solidification du tissu cornéen « in vivo » (sur des cornées atteintes de kératocône dans des yeux de patients), il a été avancé que le cross linking pourrait stopper ou freiner l’évolution du kératocône et des ectasies de la cornée.

Le recul sur cette technique ne permet pas encore d’être certain qu’un effet « freinateur » soit véritablement observé après cross linking; les modifications engendrées par le retrait puis la repousse de l’épithélium entraînent en moyenne une légère réduction de la courbure cornéenne, mais cela ne signifie pas pour autant que la cornée soit « figée » de manière pérenne. Etant donné le caractère non systématique de la progression du kératocône, et son rythme particulier, il est statistiquement nécessaire de conduire des études rigoureusement construites sur le plan de la méthodologie: or, ces études font défaut.

Les modifications morphologiques (topographie cornéenne) et fonctionnelles (acuité visuelle) observées après réalisation du CXL sont quant à elles modestes; elles sont équivalentes à ce que l’on peut observer après ablation simple de l’épithélium et réalisation d’une photokeratectomie à visée thérapeutique (PTK) de quelques microns. Or, la PTK de profondeur limitée est une technique a priori moins invasive que le CXL surtout sur une cornée fragile: absence de risque endothélial, moindre déplétion en cellule kératocytaires. Elle est de plus prise en charge par la sécurité sociale… contrairement au cross linking. Le fait que les techniques de CXL dites « epithelium on » ne semblent guère efficaces (voire moins efficaces en matière de modification de la géométrie cornéenne) ne sont pas surprenantes dans ce contexte; malgré un raffinement technologique certain (iontophorèse qui permet de diffuser la molécule de riboflavine à travers l’épithélium jusque dans le stroma), les résultats cliniques semblent pour l’instant très décevants… ce qui est malheureusement prévisible si l’on veut bien accepter l’échec du CXL en matière d’objectifs biomécaniques dans ses modalités actuelles.

Le lecteur est en droit de s’interroger sur les motivations poussant certains praticiens à préconiser cette technique dans la plupart des cas de kératocône… Malgré les résultats peu enthousiasmants de la littérature (à condition que l’on y porte un regard « neutre » et objectif), il n’y a pas véritablement d’autres thérapeutiques pour traiter le kératocône, et les patients sont souvent inquiets et très demandeurs d’une prise en charge thérapeutique.

Un aveu de conscience des limites du CXL réside malgré tout dans le fait qu’en cas de kératocône bilatéral très asymétrique (un oeil voit bien et n’est pratiquement pas atteint, l’autre oeil voit mal et porte un kératocône évolué), les partisans de la technique choisissent la plupart du temps de traiter par cross linking l’oeil … le plus atteint, alors que la logique voudrait qu’il en soit l’inverse. En effet, le CXL vise a priori à stabiliser ou freiner l’évolution du kératocône! L’oeil le moins atteint étant par définition porteur d’un stade moins avancé de la maladie, il est a priori plus légitime de stopper son évolution pour préserver la fonction visuelle de ce côté… Le cas de figure où un praticien traiterait l’oeil le moins atteint par le CXL n’est pas courant, ce qui suggère que les risques inhérents au CXL sont plus ou moins consciemment perçus quand seul un oeil demeure véritablement fonctionnel, et peuvent constituer un frein pour traiter l’oeil le moins atteint.

Chez la plupart des patients atteints de kératocône qui se frottent les yeux (ce qui est le cas de pour quasiment tous les patients), l’arrêt de cette pratique suffit à stabiliser le kératocône. Il est probable que le kératocône résulte d’une prédisposition génétique, d’une cornée fine et biomécaniquement moins résistante. L’association à un terrain allergique (fortuite ou résultant de mécanismes à élucider) conduit les patients qui ressentent une irritation oculaire à se frotter les yeux. Les contraintes mécaniques exercées lors du frottement sur un tissu cornéen plus fin et plus fragile prédispose à l’apparition de lésions des fibres cornéennes et d’une « décompensation biomécanique » de l’arche cornéenne (équivalent au « fluage » d’un matériau).

L’absence d’étude conduite vis-à-vis d’un groupe témoin qui ne recevrait pas de cross linking mais verrait simplement l’épithélium cornéen de la cornée retiré avant de repousser spontanément fait cruellement défaut pour pouvoir démontrer de façon formelle l’efficacité supérieure du cross linking vis-à-vis d’une simple procédure de type PKT (Photo Kératectomie à visée Thérapeutique). En effet, la stimulation de la repousse épithéliale des cornées pathologiques après débridement et/ou ablation excimer très superficielle sur le stroma (8 microns) induit généralement des effets tout à fait superposables à ceux observés après cross linking (mais elle ne modifie bien sûr pas l’état biomécanique de la cornée de manière significative… comme ce qui est observé après cross linking).

Maj Mars  2015 : l’incrédulité de l’auteur de ce site se trouve confortée par la publication récente d’une méta analyse par la prestigieuse revue Cochrane Library Database Systematic Review, organe officiel de l' »Evidence Based Medecine » (la médecine fondée sur les preuves). Une méta-analyse repose sur le recueil exhaustif de toutes les études publiées dans un domaine médical, sur un point précis. Dans le cas du kératocône et du cross linking, toutes les études publiées jusqu’en Aout 2014 ont été compilées puis analysées. Les conclusions sont sans appel: aucune de ces études ne satisfait à un protocole fiable, et de nombreux biais ne permettent pas de conclure. La faiblesse méthodologique des études sur le CXL en invalide les conclusions (dont il fallait être partial pour « croire » en un véritable effet bénéfique démontré du CXL): voir le résumé de l’étude Cochrane sur le CXL (en anglais).

La réduction moyenne de la courbure cornéenne centrale (kératométrie centrale simulée) après CXL est de l’ordre de 1.5 à 2 Dioptries. Pour comprendre combien cette réduction est modeste et pourrait être largement imputée à un simple re-lissage (ou hyperplasie du tissu) épithélial (sans quelconque modification structurelle du stroma cornéen), il faut convertir en variation de l’élévation (relief) cette différence de 2 Dioptrie, mesurée sur une zone de 3.5 mm de diamètre (kératométrie). En utilisant la formule simplifiée de Munnerlyn, on peut montrer qu’un différentiel d’élévation de moins de 10 microns suffit à modifier la kératométrie d’un degré similaire à ce qui est observé après crosslinking. Un remodelage de 10 microns est largement à la portée de l’épithélium cornéen, qui doit cicatriser sur une surface qui a été exposée à des radicaux libres et des ultraviolets (principe physique du cross linking).

Pour accroître le confort post opératoire après CXL, des techniques consistant à faire pénétrer la riboflavine dans le stroma de la cornée – sans retirer l’épithélium – ont été proposées (ex: iontophorèse). Les résultats d’une étude récente ayant porté sur la comparaison entre le cross linking avec désépithélialisation (epi on) sans désépithélialisation (epi off) – groupes suivis sur deux ans- conclut à l’absence d’efficacité du cross linking sans désépithélialisation. Ceci souligne indirectement le rôle probable du remodelage épithélial pour rendre compte des modifications observées vis à vis de la topographie cornéenne antérieure. En effet, quand on ne retire pas l’épithélium, le CXL ne procure pas de modifications notables ni fonctionnelles (acuité visuelle) ni topographique… car l’épithélium n’a alors pas de raison ni de repousser ni de subir une hyperplasie.

Lien vers le résumé de l’étude :

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-3768.2012.4435.x/abstract;jsessionid=4356C4F0664DE72ABBA515992A2DB2B2.d02t02

Une étude comparant les effets d’une désépithélialisation simple de la cornée (non suivie d’application de riboflavine ni irradiation) et un CXL classique permettrait de trancher. Curieusement, une telle étude n’a pas encore été envisagée par les tenants du CXL…

Comment expliquer l’échec du CXL en matière de rigidité cornéenne sur les cornées atteintes de kératocône, alors qu’in vitro il est tout à fait possible de durcir un fragment de collagène? L’échec relatif du cross linking sur les cornées pathologiques pourrait être lié à l’insuffisance de la réaction photo chimique sur un tissu cornéen trop altéré par la maladie (kératocône).

Des travaux expérimentaux effectuées sur des cornées saines et atteintes de kératocône suggèrent que la solidité de la cornée (résistance biomécanique) est principalement liée aux interconnexions des lamelles cornéennes du tiers antérieur de la cornée. Ces interconnexions ne sont pas de simples liaisons covalentes, elles sont de véritables « ponts » macroscopiques de collagène, il existe une inter-connexion macro moléculaires entre les structures lamellaires cornéennes antérieures. Le cross linking ne permet pas de régénérer ces inter connexions, et les modifications qu’il induit n’ont certainement pas d’effet tangible en terme de « rigidification » du mur cornéen.

Une étude relativement récente (Messmer et al, Cornea, mai 2012) souligne le risque à long terme que fait peser le cross linking sur la cornée; les auteurs ont analysé les modifications morphologiques et immuno histo chimiques induites par le cross linking sur des cornées excisées lors d’une greffe; ils ont retrouvé une perte importante en kératocytes, qui sont les cellules qui fabriquent et entretiennent la structure collagène de la cornée. En conclusion, les auteurs suggèrent de restreindre la réalisation du cross linking aux études encadrées destinées à évaluer l’intérêt de cette technique.

En France, la procédure est disponible dans certains centres publics ou privés (le marquage CE a été obtenu en décembre 2006). Elle ne fait pas l’objet d’une tarification spéciale par la sécurité sociale (absence de remboursement SS). Le caractère irréversible du kératocône et l’absence de méthodes non invasives pour le traiter suscitent une demande importante de la part des patients atteints. Pour autant, si l’on croit aux bénéfices de cette technique,  il est important de demeurer éthique et ne la proposer que dans le cadre de son indication : kératocône évolutif sans amincissement trop important.

Aux Etats-Unis, une étude FDA multi centrique est en cours, la procédure de cross linking n’étant pas encore validée par cette institution. L’étude aurait été temporairement interrompue, officiellement pour des raisons financières, mais aurait repris récemment (?)

En conclusion:

L’étude approfondie et non partisane de la littérature amène à considérer que des études supplémentaires doivent être conduites pour mieux comprendre les mécanismes mis en jeu par la procédure de cross linking et en confirmer l’intérêt véritable … pour les patients.

– le cross linking ne rend pas la cornée des patients plus rigides dans les conditions cliniques (in vivo): cette constatation devrait faire reconsidérer son indication en clinique humaine.

– l’effet freinateur du cross linking n’est pas démontré, étant donné l’absence d’études bien conduites sur le plan statistiques et l’histoire naturelle du cross linking

– les effets observés peuvent être attribués à la procédure de désépithélialisation et à la cicatrisation de la cornée, mais pas à la réticulation supposée ni au durcissement du stroma cornéen

– l’étude des données et études publiées sur l’efficacité du cross linking ne permet pas de conclure à un intérêt démontré pour le CXL…

Quelques références :

1) Goldich Y, Marcovich AL, Barkana Y, Mandel Y, Hirsh A, Morad Y, Avni I, Zadok D. Clinical and Corneal Biomechanical Changes After Collagen Cross-Linking With Riboflavin and UV Irradiation in Patients With Progressive Keratoconus: Results After 2 Years of Follow-up.Cornea. 2012 Feb 28

2) Greenstein SA, Fry KL, Hersh PS. In vivo biomechanical changes after corneal collagen cross-linking for keratoconus and corneal ectasia: 1-year analysis of a randomized, controlled, clinical trial. Cornea. 2012 Jan;31(1):21-5.

3) Bak-Nielsen S, Pedersen IB, Ivarsen A, Hjortdal J. Dynamic Scheimpflug-based assessment of keratoconus and the effects of corneal cross-linking. J Refract Surg. 2014;30(6):408-14.

Ces études démontrent l’absence d’effet biomécanique du CXL sur les cornées opérées.

Etude Cochrane Library (mars 2015):

Sykakis E1, Karim R, Evans JR, Bunce C, Amissah-Arthur KN, Patwary S, McDonnell PJ, Hamada S. Corneal collagen cross-linking for treating keratoconus. Cochrane Database Syst Rev. 2015,24;3

Goldich Y, Marcovich AL, Barkana Y, Mandel Y, Hirsh A, Morad Y, Avni I,

ZadokD.Cornea. 2012 Feb 28