Crosslinking (CXL)

Souvent désigné sous l’acronyme CXL, la technique du crosslinking (réticulation du collagène cornéen) est proposée au patient pour augmenter la rigidité de la cornée en cas de kératocône évolutif. Malgré son essor en ophtalmologie au cours des dernières années, aucune augmentation significative de la rigidité de la cornée n’a pu être mise en évidence in vivo, chez les patients opérés par cette technique, quelle que soit son type de réalisation (retrait de l’épithélium : epi off CXL, non retrait de l’épithélium,: epi on CXL, ou encore diffusion par iontophorèse de la riboflavine dans le stroma cornéen, etc.).  Ceci devrait suffire à rendre le CXL sujet à controverses. Il est légitime d’émettre des doutes quand à son efficacité réelle sur la biomécanique cornéenne et discuter son intérêt dans la prise en charge du kératocône (voir ici), ainsi que cet article écrit à la lumière de données récentes.

La prise en charge des patients atteints de kératocône repose sur l’éradication de la cause ayant conduit à son apparition et sa progression: l’arrêt strict des frottements suffit pour enrayer l’évolution du kératocône. 

Si le crosslinking échoue à durcir la cornée, son effet mesuré sur la topographie cornéenne découle principalement de modifications cicatricielles de la surface cornéenne (remodelage de l’épithélium cornéen). Il est relativement faible en magnitude et cliniquement peu significatif (une à deux dioptries maximum). Cet effet survient à long terme (plusieurs mois) ce qui confirme l’effet indirect du cross linking. Ces faits qui devraient stimuler l’esprit critique, et interroger quant à la rigueur scientifique mise en jeu pour juger du bien fondé de la réalisation du crosslinking cornéen en clinique humaine, sont rassemblés dans une publication (en anglais). De nombreux exemples cliniques montrant qu’il n’est pas nécessaire d’effectuer une procédure de CXL pour stabiliser l’évolution d’un kératocône sont rassemblées sur le site: https://defeatkeratoconus.com/

Qu’est-ce que le cross linking?

Le cross linking (ou CXL)  est une réaction chimique qui vise à créer des liaisons covalentes entre des atomes ou des molécules (ex: chaines de polymères). Ces liaisons supplémentaires entre les atomes concernés (on parle de réticulation du collagène) apportent alors en principe une rigidité accrue au matériau ou tissu traité. Comme toute réaction chimique de réticulation (création de liaisons inter atomiques), elle nécessite un apport énergétique (lumière ultraviolette dans le cas du CXL cornéen), un substrat, et du temps. La vulcanisation du caoutchouc, ou la création des polymères utilisés dans l’art dentaire sont des exemples de réalisation utilisant le cross linking. L’objectif du cross linking est de DURCIR le tissu traité. La technique de « crosslinking »  nécessite ainsi un apport énergétique qui peut être effectué sous forme de chaleur, ou irradiation par des particules (ex : électrons, ou photons). Certaines réactions nécessitent également l’adjonction d’un agent chimique (molécule) : « cross linking agent ». En plus d’énergie et de substrat, le cross linking nécessite du temps. Enfin, les modifications des propriétés mécaniques des substances « cross linkées » dépendent de la densité des liaisons créées. Le CXL est utilisé dans l’art dentaire, pour durcir des amalgames: conformément aux principes physiques mis en jeu, le durcissement d’un substrat photopolymérisé se produit au moment de l’exposition à la lumière ultraviolette. Curieusement, en ophtlamologie et pour ce qui concerne le CXL cornéen, aucun durcissement  n’est mesuré, ni au décours immédiat, ni (logiquement, puisque le durcissement attendu dépend de l’exposition à la lumière UV qui fournit l’énergie nécessaire) à plus long terme.

Cross linking de la cornée

L’épaisseur du mur cornéen est constituée de deux couches tissulaires principales: le stroma (constitué de lamelles collagènes entrelacées) et l’épithélium, en surface, qui est une couche pluricellulaire stratifiée. Les fibres collagènes sont elles-même constituées de fibrilles de différents type de collagène. Dans le cas de la cornée, l’objectif de la réaction de crosslinking est de réaliser des liaisons chimiques supplémentaires (liaisons covalentes) entre les fibrilles de collagènes du stroma cornéen. Il est important de garder à l’esprit qu’avant toute chose, le crosslinking est une technique pensée et conçue pour durcir le collagène cornéen. Son efficacité doit ainsi être jugée à l’aune de ce renforcement. On observe actuellement une dérive consistant à présenter le CXL comme une technique susceptible d’induire un certain remodelage cornéen, bénéfique à la vision des patients opérés. L’étude de la littérature révèle que le bénéfice visuel du cross linking est faible et peu significatif au regard de dégradation infligée par la déformation cornéenne. En moyenne la réduction de cambrure obtenue ne dépasse pas une dioptrie à une dioptrie et demie, et est consécutive à la cicatrisation de la cornée (repousse épithéliale). La technique de crosslinking pour les cornées atteintes de kératocône a été initialement proposée par l’équipe du Dr Théo Seiler (Zurich, Suisse). Elle nécessite l’adjonction d’une molécule de riboflavine (également appelée vitamine B2) et l’irradiation du tissu cornéen par des photons ultraviolets A (UVA). La riboflavine doit imprégner le stroma cornéen ; irradiée par les UVA (radiations particulièrement énergétiques), cette molécule génère des radicaux libres contenant de l’oxygène, qui seraient à l’origine de la création de liaisons covalentes. Les radicaux oxygénés (ex : peroxyde, ions oxygène) sont très réactifs car ils possèdent des paires d’électrons libres; ces électrons sont alors disponibles pour former des liaisons chimiques covalentes. Divers protocoles ont été proposés depuis, visant généralement à raccourcir la durée de l’intervention (en augmentant la puissance des UV). Ils sont toutefois responsables d’un stress oxydatif, et sont toxiques pour les cellules vivantes comme les kératocytes du stroma cornéen. Les mécanismes chimiques intimes mis en jeu par le cross linking cornéen ne sont pas encore connus avec précision. Le CXL est utilisé avec une certaine efficacité pour le traitement d’infections à des germes résistants aux antiobiothérapies même ciblées: ceci souligne sa potentielle toxicité pour les cellules vivantes. Si la solidification de la cornée a été mesurée in vitro (sur des cornées animales, en laboratoire), aucune augmentation de la rigidité cornéenne n’a été mesurée in vivo (sur des cornées humaines, traitées pour un kératocône). Ce point pour le moins surprenant, et qui devrait conduire à s’interroger sur l’efficacité réelle du cross linking, sera développé infra. Des techniques non invasives destinées à évaluer les propriétés visco élastiques locales de la cornée ont été  développées au cours des dernières années (ex: Brillouin microscopie). Il est intéressant de constater qu’à la fin de l’année 2023, les études publiées concernant l’évaluation des résultats du cross liking sur la cornée avec la Brillouin microscopy ne concernent que des études expérimentales ex vivo/ in vitro… Il est peut être trivial de mentionner que la réaction de CXL proprement dite s’arrête dès que le stroma cornéen imprégné de riboflavine n’est plus irradié par les UV-A (c’est à dire dès lors que la lampe à UV est éteinte, généralement au bout de 30 minutes, mais il existe des variantes et des formes de CXL dites « accélérées »). Pourtant, certains mettent en rapport les variations topographiques tardives avec la procédure de réticulation du collagène proprement dite. Il pourrait s’agir d’une forme de « pensée magique« , mais en réalité, les modifications tardives de la courbure de la cornée (tardives et modestes, bien loin de ce qu’il faudrait obtenir pour régulariser la géométrie de la cornée et faire disparaître le kératocône) sont liées à des phénomènes non spécifiques de remodelage cicatriciel. On observe ce genre de variations cicatricielles au décours de nombreuses procédures chirurgicales de la cornée, ou affections diverses comme les infections, les kératites interstitielles, etc.  

Technique chirurgicale de crosslinking

La réalisation technique classique du crosslinking nécessite le retrait de l’épithélium de la cornée (comme en chirurgie réfractive par laser de surface  ou « PKR »), et l’imprégnation du tissu stromal sous-jacent (dont l’épaisseur doit être d’au moins 400 microns) par de la riboflavine. Des gouttes contenant de la riboflavine en suspension sont instillées à intervalle régulier pendant 30 minutes. Un rayonnement ultralviolet (360 nm, 3 mW/cm) est ensuite délivré à 5 cm de distance sur le stroma cornéen dénudé. Après l’intervention survient donc une phase de cicatrisation épithéliale superficielle. Divers protocoles ont été proposés, mais ceux qui consistent à réduire la durée de l’intervention, ou conserver l’épithélium n’apparaissent pas plus efficaces (moins inefficaces sur le plan biomécanique) que le protocole classique (voir cette étude où il est intéressant de constater que la rigidité de la cornée, objectif premier du CXL, n’est même pas évaluée). Cette cicatrisation explique certainement à elle seule les modifications topographiques mesurées après cross linking (opinion de l’auteur de ce site qui découle d’arguments logiques mentionnés plus haut, et que ne nombreux résultats cliniques et expérimentaux confortent). En effet, on observe par exemple le même type de modification après photokeratectomie à visée thérapeutique (PKT : cette technique comporte aussi le retrait de l’épithélium, suivi de l’application d’une photoablation superficielle de quelques microns, et d’une cicatrisation épithéliale qui est d’amplitude comparable à celle que l’on peut observer après CXL, dans un contexte toutefois moins inflammatoire). Alors que l’objectif du CXL est de rigidifier la cornée (ce qui n’est malheureusement pas obtenu en pratique clinique), l’existence de modifications topographiques (faibles, de l’ordre de 2 dioptries) permet aux promoteurs de cette technique de se convaincre de son « efficacité ». Plus récemment, des techniques consistant à imprégner la cornée de riboflavine sans retrait de l’épithélium ont été proposées (ex: iontophorèse, qui permet de faire migrer les molécules de riboflavine à travers l’épithélium sous l’action d’un champ électrique). Leur efficacité semble aussi nulle sur la rigidité cornéenne que la technique classique avec désépithélialisation, mais les modifications observées en terme de topographie cornéenne sont également cette fois-ci non significatives (l’absence de retrait de l’épithélium expliquant probablement la modestie des résultats observés en matière de modification de la géométrie cornéenne). Ces résultats suggèrent fortement que les modifications épithéliales expliquent les changements topographiques observés après CXL, qui ne sont donc pas spécifique à cette technique, et surviendraient également au décours de toute technique impliquant retrait puis repousse de l’épithélium. Si la cornée est particulièrement amincie par l’évolution du kératocône, le cross linking peut s’avérer toxique pour la couche de cellules endothéliales. Ces cellules sont situées à la face profonde de la cornée et chargées de maintenir le tissu cornéen dans un état de déshydratation relatif. L’activation des radicaux libres dans les couches profondes de la cornée peut être source de mort cellulaire endothéliale, avec risque d’œdème cornéen. Une épaisseur minimale suffisante de cornée doit être mesurée avant de proposer un CXL. Signalons au passage que la cornée est généralement plus fine après réalisation du cross linking, ce qui n’est pas un gage d’efficacité de la technique.   Enfin, des variantes consistant en un cross linking accéléré, où l’irradiation UV est plus intense mais plus brève ont été proposées: leur efficacité est comparable (nulle sur la biomécanique cornéenne, partielle sur la topographie de la surface cornéenne); elles  visent essentiellement à simplifier le protocole opératoire mais n’apportent pas grand chose de plus que la technique classique. Les effets à long terme du cross linking sont encore méconnus, ainsi que la perennité de l’effet durcisseur envisagé, car il existe un remodelage cornéen physiologique.  

Indications du crosslinking

Si l’on croit à l’efficacité du crosslinking, il est logique de le proposer mais dans le cadre d’un kératocône EVOLUTIF, puisque l’enjeu revendiqué par cette technique, faute de pouvoir démontrer un quelconque durcissement, est de freiner l’évolution du kératocône. Du point de vue de l’auteur de ce site, le kératocône est probablement lié de manière intime à la réalisation de frottements oculaires répétés, qui sont plus à même d’expliquer la déformation cornéenne qu’une dystrophie mettant en jeu des mécanismes purement biomoléculaires. Une force mécanique externe (frottements) semble nécessaire à l’éclosion de la maladie, et pour enrayer sa progression, il apparaît logique de ne plus l’exercer (arrêter de se frotter les yeux). Il existe malheureusement une tendance abusive à proposer cette technique dès la découverte d’un kératocône même débutant. De même, des indication abusives de cross linking sont malheureusement parfois constatées, par exemple chez des patients de plus de 30 ans, pour lesquels l’évolution attendue du kératocône est nulle, …sauf bien entendu si les patients continuent à se frotter vigoureusement les yeux. Proposer un cross linking après 35 ans ne relève d’aucun élément scientifique probant car le kératocône est peu ou plus évolutif (…il est malheureusement fort possible que l’on réalise un jour qu’il en est de même quel que soit l’âge du patient). En effet, un équilibre entre le stress mécanique (les frottements) et la perte d’élasticité du tissu cornéen est alors atteint. Ceci peut être différent pour des formes rares et tardives de kératocône, qui surviennent parfois quand le patient concerné a commencé à se frotter très fréquemment et vigoureusement les yeux à l’âge adulte (profession exposée avec irritants oculaires, travail très prolongé sur écran, apparition d’une sécheresse oculaire marquée, etc.). L’argument opposé par les partisans du cross linking contre l’abstention est qu’il « faut bien faire quelque chose »… Le cross linking n’a pourtant pas les caractéristiques et l’innocuité d’un placebo, tant cette technique s’avère potentiellement agressive pour le tissu cornéen. Le crosslinking consiste en une réaction oxydative puissante, dont on connait pourtant les effets délétères potentiels sur les tissus biologiques, et dont le taux de complication est loin d’être négligeable, … ainsi que le coût pour le patient. L’argument mis en avant est que si les lentilles ou certaines procédures sont à même de restaurer tout ou ou partie de la fonction visuelle, il est nécessaire de stopper l’évolution du kératocône. Les patients légitimement inquiets et peu informés sont très sensible à ce discours et envisagent très positivement la réalisation d’une technique censée stopper leur maladie et sont prêts à débourser des sommes parfois conséquentes pour cela. En effet, les patients atteints de kératocône, et leurs proches, sont souvent très inquiets, et demandeurs d’une intervention qui pourrait si ce n’est les guérir, au moins enrayer l’évolution de la maladie, ce qui explique la facilité avec laquelle cette technique de CXL est acceptée. Comme souligné par l’étude de référence de la librairie Cochrane publiée en 2015, il n’existe pourtant aucune étude à même de démontrer que le CXL retarderait la greffe de cornée. Les études publiées n’ont pas de valeur statistique car il n’y a pas de groupe témoin, et que les critères d’évaluation utilisés pour le monitoring du kératocône sont insuffisamment précis. Que la réalisation du CXL retarde la greffe est une vue de l’esprit, et parfois un biais lié au fait que les médecins qui réalisent le CXL retardent naturellement l’indication d’une greffe au décours de celui-ci. Par ailleurs, il est possible qu’un effet bénéfique du CXL consiste en l’arrêt des frottements oculaires: mais ce dernier peut et doit plutôt être obtenu sans qu’il soit besoin de réaliser un geste relativement invasif pour un tissu cornéen déjà mis à mal par la répétition d’un traumatisme mécanique parfois violent (en particulier pour les patients qui frottent avec la partie dure des phalanges des doigts). L’évolutivité du kératocône doit être confirmée par la topographie cornéenne. La réalisation d’examens topographiques et tomographiques de bonne qualité est cruciale: il est préférable d’effectuer plusieurs mesures à chaque visite car la répétabilité de la mesure topographique est inférieure en cas de kératocône. De plus, l’évolutivité du kératocône doit être jugée sur un faisceau de critères, et non un critère topographique unique comme la kératométrie simulée (sim-K). Au mieux, il faut réaliser une carte topographique différentielle, qui est un examen objectif relativement aisé à interpréter. Il n’est pas licite, même si l’on est convaincu d’un effet ralentisseur, de proposer un crosslinking lors de la première visite après découverte d’un kératocône quel que soit son stade. Il existe en effet des formes non évolutives de kératocône, en particulier les formes infra cliniques (dont le kératocône fruste). Ces formes sont souvent rencontrées chez des patients atopiques, qui se sont frottés les yeux  à certaines périodes de leur existence et ont cessé ou fortement réduit ces frottements. Dans les formes avérées de kératocône, il ne sert à rien (pour le patient du moins) de faire un cross linking si le kératocône n’évolue plus. Répétons qu’après 30/35 ans, la majorité des kératocônes n’évoluent plus (sauf poursuite de frottements vigoureux répétés des yeux). Inversement, la pratique de frottements oculaires répétés peut tout à fait  provoquer une déformation (souvent appelée « ectasie » du mur cornéen) et même après 30 ans. Plutôt que de prescrire un CXL à la hâte, et présenter ce besoin comme « urgent », il est crucial d’expliquer au patient qu’il faut absolument arrêter de se frotter les yeux, ce que font très souvent (toujours?) les patients atteints de kératocône. Il faut également interroger les patients sur leur manière de dormir et proscrire les compressions oculaire prolongées la nuit (patients dormant sur le ventre ou sur le côté, la tête dans l’oreiller, en appui orbitaire sur une main ou l’avant-bras, etc.). Certains moments de la journée sont propices à des frottements souvent inconscients: le matin au réveil, sous la douche, devant l’écran (travail soutenu), le soir au coucher. Le démaquillage est parfois effectué de manière un peu « violente » pour les cornées, et on observe souvent chez les femmes qui se démaquillent avec vigueur certaines déformations cornéennes (le plus souvent peu prononcées, car le geste n’est effectué qu’une fois par jour). Le suivi rigoureux de patients atteints de kératocône enseigne que l’arrêt des frottements suffit à enrayer l’évolution du kératocône. Ceci renforce si ce n’est démontre l’hypothèse d’un mécanisme causal des frottements oculaires. Cette assertion peut être simplement vérifiée en consultant les cas rassemblés sur le site defeatkeratoconus.com.  Cette collection unique d’observation non triées fournit autant d’exemples éloquents du rôle des frottements, de la position de sommeil, dans la génèse du kératocône, et de l’effet bénéfique et stabilisateur obtenu par le simple arrêt de ces frottements (les cas sont consultables ici). Enfin, un minimum d’objectivité et d’esprit scientifique devrait conduire à réaliser que les résultats du cross linking sont discutables, en particulier sur le plan biomécanique (voir plus loin « Le crosslinking en question« ). La méthodologie utilisée dans les études destinées à évaluer le cross linking ne permet pas d’affirmer la supériorité de cette technique sur un « placebo », ou même sur l’absence de toute thérapeutique à visée freinatrice !! De nombreuses formes de kératocône ne subissent pas de progression spontanée au delà d’un certain temps d’évolution, en l’absence de traumatisme local répété (toujours les frottements oculaires). Il est absolument vrai qu’in VITRO, on observe un effet « durcisseur » du crosslinking: celui-ci est engendré pour des cornées animales ou indemnes de kératocône. Mais in VIVO, l’effet durcisseur du crosslinking n’a jamais pu être mis en évidence, ce qui est pour le moins surprenant car le crosslinking n’a comme but que celui de réticuler le stroma cornéen pour en modifier les propriétés visco-élastiques. Les effets mesurables du CXL ne pourraient être qu’induits par un remodelage épithélial (plutôt que stromal antérieur), c’est à dire une réaction cicatricielle superficielle.  On observe d’ailleurs souvent une opacification plus ou moins discrète dans le stroma antérieur superficiel, qui peut induire une gêne visuelle à type de brouillard appelée « haze ».

    Suivant l’importance de l’opacité, une simple gêne visuelle ou un handicap fonctionnel plus important peuvent être observés.

Ainsi en résumé : Après CXL du collagène cornéen, certains cas d’aplatissement tardifs (réduction de la courbure de la cornée) ont été rapportés, mais ils ne sont pas spécifiques à cette technique et ont été également rapportés après des épisodes de kératite ou d’inflammation du stroma de la cornée. Les modifications de la courbure de la cornée observées après CXL (le plus souvent de faible amplitude , soit 1 à 2 D) sont probablement liées à des remaniements cicatriciels de la tunique la plus superficielle de la cornée (l’épithélium), et n’ont pas grand chose à voir avec les conséquences d’un quelconque durcissement du stroma cornéen (qui n’a répétons le jamais été mesuré après cette technique in vivo, alors que la solidification de la cornée est la raison d’être d’une technique de cross linking!). Le kératocône est souvent associé (très probablement provoqué par) à des frottements oculaires répétés et vigoureux (effectués avec les phalanges, plus dure que la pulpe des doigts)… aggravant la distorsion et les ruptures entre les fibre collagènes reliant les lamelles cornéennes, et la création (supposée) de liaisons chimiques covalentes ne peut probablement pas véritablement réparer les véritables liaisons naturelles, ni rétablir l’organisation spatiale harmonieuse des fibres collagènes. L’auteur de ce site est convaincu de la nécessité d’un traumatisme physique externe pour expliquer la survenue et l’évolution du kératocône (théorie « no rub, no cone »): les frottements oculaires répétés sont le plus fréquemment incriminés, mais dans des formes plus rares, la compression nocturne prolongée par la main ou l’oreiller semble associée à des formes uni ou bilatérales de kératocône (syndrome du « pillow hugging »). Les patients qui dorment sur le ventre ou sur le côté sont plus exposés à cette forme de kératocône. Ces kératocônes ont généralement une topographie particulière (cambrure périphérique marquée). Soustraire le dôme cornéen aux facteurs physiques externes à même d’en compromettre la rigidité biomécanique est la première mesure à envisager lors de la découverte d’une forme évocatrice de kératocône débutant, ou d’un kératocône avéré. La cessation des frottements oculaires (ou de tout traumatisme répété sur le dôme cornéen) suffit dans mon expérience fondée sur le suivi de centaines d’yeux à stopper net l’évolution du kératocône.   Il n’est jamais urgent d’effectuer un crosslinking. Il est peut être même jamais opportun de le faire. Si vous doutez de cela, consultez les résultats de nos travaux concernant le suivi des patients atteints de kératocône et pris en charge de manière éthique et conforme à la réalité du kératocône:

• cessation strictes des frottements oculaires
• modification éventuelle de la position de sommeil
• protection des globes oculaires (coques de protection) la nuit
• traitement des affections responsables des frottements ocuaires (atopie, allergie, blépharite, sécheresse oculaire, stress, travail soutenu sur écran, etc.)

Ces travaux confirment que l’arrêt des frottements suffit pour arrêter l’évolution de la déformation et de l’amincissement de la cornée. Cette page recense des arguments scientifiques pour justifier le scepticisme de l’auteur de ce site, qui n‘est pas un esprit chagrin, mais doué d’esprit critique et de probité intellectuelle. Elle est également destinée à rassurer les patients atteints de kératocône auquel les lignes suivantes s’adressent plus particulièrement: -N’oubliez jamais que vous pouvez stopper l’évolution de la déformation cornéenne en ne vous frottant plus jamais vigoureusement les yeux. Ce n’est pas votre faute si vous avez un kératocône, l’information sur les frottements oculaires et leurs dangers est malheureusement quasi inexistante en dehors de ce site et quelques autres. La communauté ophtalmologique dans son ensemble continue de considérer le kératocône comme une affection génétique dont les mécanismes sont incompris, et que la maladie du tissu oculaire est liée à des phénomènes constitutionnels et/ou inflammatoires locaux. Il est difficile de lutter contre les certitudes inculquées depuis des décennies, et il faudra du temps pour faire évoluer la compréhension et l’acceptation du caractère mécanique du kératocône. De nombreuses équipes se consacrent à la recherche de gènes, de mécanismes moléculaires qui pourraient à eux seuls expliquer la maladie. Il n’est forcément aisé  pour des chercheurs impliqués dans la recherche de mécanismes biomoléculaires pointus d’admettre que la déformation cornéenne puisse être simplement la conséquence de la répétition d’un traumatisme local (les frottements): cette explication est pourtant la plus évidente et à même de rendre compte de ce qui est rencontré au cours du kératocône. – Les arguments critiques développés à l’encontre du CXL sont étayés de constatations logiques et qu’il est tout à fait possible de vérifier dans la littérature médicale (voir le lien vers l’article en anglais). Si votre ophtalmologue vous a vivement recommandé le CXL, il est très probable qu’il l’ai fait en étant convaincu du bénéfice de cette technique.  Prenez plusieurs avis, et usez de votre esprit critique. – Cette page ne fait la promotion d’aucun produit concurrent ou alternatif. Ne plus se frotter les yeux ne coûte rien, si ce n’est parfois beaucoup de volonté. NB 7 Février 2014 : Cette hypothèse d’un effet prédominant de l’épithélium cornéen vient d’être confirmé par une étude menée grâce à l’utilisation de la technologie OCT spectral domain; l’étude en coupe de cornées ayant « bénéficié » d’un CXL avant et après l’intervention montre l’absence de changements au niveau du stroma (là où le CXL est sensé agir) mais des modifications de la couche épithéliale (expliquant les changements topographiques rapportés après CXL) : http://www.healio.com/ophthalmology/journals/jrs/{44a6ce76-aa3e-439b-8dd5-58e1d68647d6}/epithelial-and-stromal-remodeling-after-corneal-collagen-cross-linking-evaluated-by-spectral-domain-oct Si l’on croit au bien fondé du CXL, sa réalisation n’est toutefois pas possible de le proposer pour tous les patients, et il existe des contre indications classiques pour le CXL. En cas de cornée fine, le risque est celui d’une toxicité endothéliale (l’endothélium est la couche la plus profonde de la cornée: sa lésion entraine un œdème irréversible), il ne faut pas réaliser de cross linking si la cornée atteinte de kératocône possède une épaisseur centrale inférieure à 400 microns au centre. Toute lésion cicatricielle active est également une contre indication. Enfin, rappelons encore que le cross linking n’est pas indiqué en cas de kératocône non évolutif, et qu’en cas de forme évolutive, il est nécessaire de vérifier que l’évolution continue même quand le patient arrête de se frotter les yeux. La réalisation d’un cross linking lors de la découverte d’un kératocône chez un adulte relève souvent d’une indication abusive. Certaines recommandations médicales suggèrent de proposer un CXL a tout patient jeune (ex 18 ans), avant de vérifier que le kératocône progresse. Dans l’expérience (vaste) de l’auteur de ce site, l’arrêt strict des frottements oculaires permet de stopper l’évolution du kératocône. A l’inverse, et malgré le cross linking, le kératocône progresse toujours quand on se frotte les yeux.

Résultats du cross linking

Les résultats cliniques suggèrent la survenue d’une stabilisation (mais pas d’une régression ni guérison) du kératocône et des ectasies cornéennes. En réalité, les effectifs des études publiées sont bien insuffisants pour démontrer de manière statistiquement significative que le CXL enraye l’évolution du kératocône.  Le cross linking ne permet pas non plus la guérison du kératocône; même si les études étaient suffisamment robustes, le recul limité dans le temps de cette technique ne permettrait pas encore d’affirmer qu’il existe un effet stabilisateur du cross linking à moyen et long terme. Par ailleurs, il existe de nombreuses formes non évolutives de kératocône, ce qui ne permet pas de conclure forcément à l’efficacité du cross linking en cas de stabilisation après réalisation de cette technique. En particulier, l’arrêt strict des frottements digitaux oculaires suffit dans la plus part des cas à stopper l’évolution du kératocône chez les adultes jeunes. Répétons en se faisant l’écho de l’étude Cochrane, qu’aucune étude statistique bien construite ne permet de démontrer que le CXL stoppe plus l’évolution du kératocône que l’arrêt des frottements oculaires, ou que l’évolution spontanée qu’aurait eu la maladie en l’absence de traitement. Des modifications topographiques (comparaison de la topographie cornéenne avant et après cross linking) ont été observées ; augmentation initiale de la cambrure (liée au retrait de l’épithélium et au démasquage probable de la géométrie de la couche de Bowman) avant réduction plus tardive de celle-ci. Toutefois, cette réduction est de faible amplitude au regard de la déformation causée par le kératocône (un peu moins de 2 dioptries en moyenne, alors que le kératocône peut augmenter la kératométrie de 10 à 20 Dioptries). Dans une étude récente, la cambrure cornéenne centrale (kératométrie) et l’astigmatisme cornéen n’ont diminué que de 0.16±2.20 and 0.10±1.69 D (voir le résumé de l’étude). L’amélioration de la vision est en moyenne modeste et proche d’une ligne de meilleure acuité visuelle corrigée. Ces résultats sont comparables à ceux que l’on pourrait espérer en dénudant la cornée de son épithélium, en créant une réaction inflammatoire locale, et en observant les effets de la repousse épithéliale sur la cornée ! Des complications du cross linking ont été rapportées :  inflammation locale (haze), infections cornéennes (abcès cornéen), et lésions endothéliales (l’endothélium est la couche la plus profonde de la cornée dont l’atteinte peut causer un œdème irréversible). Dans les cas les plus graves, une fonte stromale (nécrose centrale de la cornée) peut être observée. Le taux de complications rapporté est généralement compris entre 2 et 3%. Insistons encore sur un point important et trop souvent négligé: il existe une technique simple et dénuée de risque (et dont le coût financier est nul pour le patient…) pour éviter de faire progresser un kératocône: convaincre le patient atteint d’arrêter de se frotter les yeux. On observe dans certains cas, après l’arrêt des frottements oculaires, une certaines régularisation du galbe cornée (de faible amplitude, environ 1D, mais qui semble réelle et non liée à des fluctuations de mesures, et probablement liée à la réduction de l’inflammation induite par les frottements et une certaine régularisation épithéliale). Les frottements oculaires répétés et vigoureux sont une cause prouvée d’évolutivité pour le kératocône, qui provoque souvent une envie irrépressible de se frotter les paupières, car les larmes s’étalent moins bien sur la cornée déformée, qu’il existe de facteurs inflammatoires associés au kératocône au niveau de la surface oculaire.   Ces données justifient la remise en question de l’efficacité réelle du cross linking. La vidéo suivante (en anglais), enregistrée lors du congrès de la Société Française d’Ophtalmologie 2015,  résume les raisons qui font que le scepticisme devrait être de règle en matière de cross linking : http://www.healio.com/ophthalmology/cornea-external-disease/news/online/%7B909f9158-4926-4bac-9016-c673992ccf59%7D/video-speaker-discusses-issues-with-cross-linking

En RESUME :

Le cross-linking du collagène cornéen a été conçu pour solidifier la cornée des patients atteints d’une forme progressive de kératocône, mais aucune preuve de durcissement cornéen n’a jamais été observée chez des patients atteints de kératocône et ayant subi cette technique. Les partisans de celle-ci rejettent habituellement l’absence de preuve d’efficacité clinique sur les instruments de mesure, qui ne seraient pas assez performants pour mesurer ce durcissement. Or, ces instruments mesurent parfaitement le « ramollissement » cornéen consécutif à la présence et l’évolution d’un kératocône, ou d’une chirurgie cornéenne, ou encore d’une pathologie cornéenne responsable d’une réduction de la rigidité cornéenne (ex :œdème de la cornée). Si la cornée durcissait de manière significative après CXL, ce durcissement serait mis en évidence, au moins de manière tendancielle sur de larges effectifs, en vertu du principe élémentaire en physique de réversibilité d’un phénomène avec la flèche du temps. L’enjeu du CXL s’est déplacé vers la stabilisation supposée du kératocône, et la réduction de la courbure centrale de la cornée. Aucune étude statistique bien construite n’existe pour valider la preuve formelle d’un ralentissement de l’évolution du kératocône, car il existe de nombreuses formes spontanément non-évolutives. Les études portent sur de faibles échantillons, sans groupe témoin de qualité, sans tenir compte de la répétabilité moindre des mesures pour juger de la progression et/ou de al stabilisation. Les résultats de ces études sont malheureusement interprétées avec un biais caractérisé par un a priori favorable, sans que l’efficacité de cette technique ne soit remise en cause: quand les résultats espérés ne sont pas aux rendez-vous (pas de durcissement mesuré), les auteurs blâment les instruments de mesure en considérant qu’il existe forcément un durcissement, mais qu’il n’est pas mesurable. Je laisse soin au lecteur d’apprécier la valeur scientifique de ce type d’interprétation. Les modifications observées après CXL en matière de modification de la courbure cornéenne sont de faible amplitude et non spécifiques, liées au remodelage de l’épithélium de la cornée. Le relatif succès pour la pratique de cette technique de CXL chez les patients atteints de kératocône  s’explique par le demande de ces patients, anxieux une fois le diagnostic posé, ainsi que des aspects « économiques » propres aux gains qu’elle suscite chez les industriels (vente d’ampoules de riboflavine et de consommables) et bien entendu les chirurgiens (la plupart croient aux vertus du CXL, mais certains refusent de remettre en question son efficacité quand celle-ci est contestée, et balaient d’un revers de main des arguments pourtant frappants, simples et logiquemlent évidents; à titre d’exemple, la discordance entre jumeaux monozygotes pour le kératocône, expliquée tout simplement par … la discordance entre habitudes de frottements oculaires!). Outre l’absence de modifiation biomécanique in vivo, d’autres preuves indirectes de l’inefficacité du CXL existent :

• inefficacité totale du CXL sans retrait épithélial (les mécanismes cicatriciels non spécifiques n’étant pas mis en jeu)
• inefficacité des techniques de CXL par iontophorèse, pourtant tout à fait à même de faire pénétrer les agents réactifs dans la cornée, et qui devraient réagir au rayonnement UV qui traverse pourtant facilement la couche épithéliale.

Le kératocône n’est pas une affection dont l’évolution se fait de manière capricieuse et imprévisible. Le kératocône est la conséquence directe de frottements oculaires répétés. Le diagnostic de kératocône doit faire l’objet d’une enquête sur les habitudes liées au frottements oculaires, et à la position de la tête au cours du sommeil, afin de cesser les possibles irritations et traumatismes oculaires liés à la compression prolongée et la contamination par des irritants (allergènes, acariens, germes microbiens, etc.). L’arrêt des frottements oculaires, et le maintient des orbites à distances de l’oreiller (dormir sur le dos plutôt que le ventre ou le côté) sont beaucoup plus efficaces sur le mécanisme causal principal du kératocône qu’une réaction physico-chimique dont l’enjeu principal n’est pas obtenu en pratique clinique. Il est inutile d’ajouter un stress physico chimique à une cornée victime d’un stress mécanique répété.