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Quelle est l’efficacité réelle du cross linking dans le kératocône?

Le cross linking en question

(humble opinion de l’auteur de ce site qui n’a aucun intérêt financier pour ou contre le cross linking, et souhaite faire preuve d’esprit critique et d’une approche scientifique) –
lien vers la page décriptive du cross linking

 

Lien vers deux articles (lettre à l’Editeur) publiés récemment dans le Journal of Cataract and Refractive Surgery, qui résume les propos ci dessous (en anglais):

 https://www.gatinel.com/wp-content/uploads/2014/11/D-Gatinel.-Effectiveness-of-corneal-collagen-crosslinking-in-vivo-for-corneal-stiffening.-J-Cataract-Refract-Surg-2014-40111943-1944.pdf

https://www.gatinel.com/2014/12/gatinel-d-the-mystery-of-collagen-cross-linking-when-it-comes-to-in-vivo-biomechanical-measurements-j-refract-surg-20143011-727/

L’étude de la littérature consacrée à l’évaluation de l’effet « durcisseur » du cross linking chez les patients atteints de kératocône et opérés avec cette technique fournit un résultat stupéfiant : toutes ces études concluent à l’absence d’augmentation de la rigidité de la cornée après cross linking effectué in vivo ! Il est étonnant que cette constatation ne conduise pas à relativiser l’intérêt du cross linking, et à mettre en place des procédures destinées à investiguer l’efficacité réelle de cette technique et les raisons de cet absence d’effet biomécanique mesurable.

Les études portant sur les mesure de rigidité biomécanique de la cornée montrent en effet l’absence de «solidification » du stroma cornéen des cornées opérées. L’hystérèse du stroma cornéen mesurée avec l’Ocular Response Analyzer (ORA) n’est ainsi pas du tout modifiée (en moyenne) après cross linking, ce qui est pour le moins étonnant pour une technique dont l’enjeu principal est d’augmenter la résistance du tissu exposé! Une hypothèse hasardeuse voire malhonnête parfois avancée pour expliquer ce paradoxe est que l’instrument ORA ne serait pas assez « fiable » pour mesurer les modifications biomécaniques induites par le cross linking. Cette hypothèse peut être réfutée car :

– les mesures réalisées avec ce même instrument (ORA) montrent une réduction systématique de l’hystérèse après chirurgie réfractive cornéenne (LASIK ou PKR). Cette réduction est attendue puisque la cornée subit une section des lamelles collagènes du stroma antérieur, qui est le plus résistant.

– une étude a montré qu’il existait des différences de réponse biomécanique entre PKR et LASIK (Kamiya et coll, Ophthalmic Research 2009), une autre entre LASIK pour myopie et LASIK pour hypermétropie (Witzel de Medeiros, J Cataract Refract Surg, 2010).

– les mesures réalisées par l’ORA chez des patients atteints de kératocône montrent qu’il existe une corrélation entre la réduction des valeurs d’hystérèse et le stade du kératocône (Saad et coll, IOVS 2011). Si le cross linking améliorait l’état biomécanique de la cornée, ceci serait l’équivalent d’un « retour en arrière », vers un stade moins avancé de la cornée traitée, et on devrait observer la même tendance (amélioration des indices biomécaniques de la cornée).

De fait, objecter que l’ORA n’est pas à même de mettre en évidence la rigidification espérée de la cornée (alors que l’instrument permet de mesurer la réduction de la solidité du tissu cornée au cours de l’évolution du kératocône ou après LASIK et PKR) revient à accuser le thermomètre de ne pas fonctionner quand un médicament ne fait pas baisser la fièvre, et faire preuve d’une certaine malhonnêteté intellectuelle.

Ainsi, l’objectif initial du cross linking (rendre la cornée plus « solide ») n’est pas atteint, du moins n’est pas quantifiable avec les méthodes de mesures actuelles, et est donc cliniquement insignifiant. Cette absence d’effet biomécanique mesurable est pour le moins surprenante et suggère l’absence d’efficacité réelle du cross linking vis à vis du but premier de la technique, qui est, rappelons le, d’ augmenter la rigidité de la cornée! Il y a 4 ans, un autre instrument, le CorVis (société Oculus) a été proposé pour étudier la biomécanique cornéenne: cet instrument; qui capture les images de la déformation de la cornée soumise à un stress mécanique (jet d’air) devait permettre selon ses concepteurs et premiers utilisateurs à pallier les insuffisances de l’instrument ORA et révéler enfin les effets bénéfiques du crosslinking… Mais on attend toujours les images et les preuves d’une telle action.

 

NB : les données de l’ORA ont été confirmées en 2014 par la publications des résultats d’études conduites avec un autre instrument, le CorVis ST.

A défaut de rigidifier la cornée, l’enjeu du cross-linking s’est déplacé vers la notion de « stabilisation » du kératocône. Insistons que cette notion est sensiblement différente de la raison d’être initiale du cross linking, qui est une technique chimique de réticulation destinée à solidifier un tissu. A défaut de pouvoir montrer une quelconque solidification du tissu cornéen « in vivo » (sur des cornées atteintes de kératocône dans des yeux de patients), il a été avancé que le cross linking pourrait stopper ou freiner l’évolution du kératocône et des ectasies de la cornée.

Le recul sur cette technique ne permet pas encore d’être certain qu’un effet « freinateur » soit véritablement observé après cross linking; les modifications engendrées par le retrait puis la repousse de l’épithélium entraînent en moyenne une légère réduction de la courbure cornéenne, mais cela ne signifie pas pour autant que la cornée soit « figée » de manière pérenne. Etant donné le caractère non systématique de la progression du kératocône, et son rythme particulier, il est statistiquement nécessaire de conduire des études rigoureusement construites sur le plan de la méthodologie: or, ces études font défaut.

Les modifications morphologiques (topographie cornéenne) et fonctionnelles (acuité visuelle) observées après réalisation du CXL sont quant à elles modestes; elles sont équivalentes à ce que l’on peut observer après ablation simple de l’épithélium et réalisation d’une photokeratectomie à visée thérapeutique (PTK) de quelques microns. Or, la PTK de profondeur limitée est une technique a priori moins invasive que le CXL surtout sur une cornée fragile: absence de risque endothélial, moindre déplétion en cellule kératocytaires. Elle est de plus prise en charge par la sécurité sociale… contrairement au cross linking. Le fait que les techniques de CXL dites « epithelium on » ne semblent guère efficaces (voire moins efficaces en matière de modification de la géométrie cornéenne) ne sont pas surprenantes dans ce contexte; malgré un raffinement technologique certain (iontophorèse qui permet de diffuser la molécule de riboflavine à travers l’épithélium jusque dans le stroma), les résultats cliniques semblent pour l’instant très décevants… ce qui est malheureusement prévisible si l’on veut bien accepter l’échec du CXL en matière d’objectifs biomécaniques dans ses modalités actuelles.

Le lecteur est en droit de s’interroger sur les motivations poussant certains praticiens à préconiser cette technique dans la plupart des cas de kératocône… Malgré les résultats peu enthousiasmants de la littérature (à condition que l’on y porte un regard « neutre » et objectif), il n’y a pas véritablement d’autres thérapeutiques pour traiter le kératocône, et les patients sont souvent inquiets et très demandeurs d’une prise en charge thérapeutique.

Un aveu de conscience des limites du CXL réside malgré tout dans le fait qu’en cas de kératocône bilatéral très asymétrique (un oeil voit bien et n’est pratiquement pas atteint, l’autre oeil voit mal et porte un kératocône évolué), les partisans de la technique choisissent la plupart du temps de traiter par cross linking l’oeil … le plus atteint, alors que la logique voudrait qu’il en soit l’inverse. En effet, le CXL vise a priori à stabiliser ou freiner l’évolution du kératocône! L’oeil le moins atteint étant par définition porteur d’un stade moins avancé de la maladie, il est a priori plus légitime de stopper son évolution pour préserver la fonction visuelle de ce côté… Le cas de figure où un praticien traiterait l’oeil le moins atteint par le CXL n’est pas courant, ce qui suggère que les risques inhérents au CXL sont plus ou moins consciemment perçus quand seul un oeil demeure véritablement fonctionnel, et peuvent constituer un frein pour traiter l’oeil le moins atteint.

 

Chez la plupart des patients atteints de kératocône qui se frottent les yeux (ce qui est le cas de pour quasiment tous les patients), l’arrêt de cette pratique suffit à stabiliser le kératocône. Il est probable que le kératocône résulte d’une prédisposition génétique, d’une cornée fine et biomécaniquement moins résistante. L’association à un terrain allergique (fortuite ou résultant de mécanismes à élucider) conduit les patients qui ressentent une irritation oculaire à se frotter les yeux. Les contraintes mécaniques exercées lors du frottement sur un tissu cornéen plus fin et plus fragile prédispose à l’apparition de lésions des fibres cornéennes et d’une « décompensation biomécanique » de l’arche cornéenne (équivalent au « fluage » d’un matériau).

L’absence d’étude conduite vis-à-vis d’un groupe témoin qui ne recevrait pas de cross linking mais verrait simplement l’épithélium cornéen de la cornée retiré avant de repousser spontanément fait cruellement défaut pour pouvoir démontrer de façon formelle l’efficacité supérieure du cross linking vis-à-vis d’une simple procédure de type PKT (Photo Kératectomie à visée Thérapeutique). En effet, la stimulation de la repousse épithéliale des cornées pathologiques après débridement et/ou ablation excimer très superficielle sur le stroma (8 microns) induit généralement des effets tout à fait superposables à ceux observés après cross linking (mais elle ne modifie bien sûr pas l’état biomécanique de la cornée de manière significative… comme ce qui est observé après cross linking).

Maj Mars  2015 : l’incrédulité de l’auteur de ce site se trouve confortée par la publication récente d’une méta analyse par la prestigieuse revue Cochrane Library Database Systematic Review, organe officiel de l' »Evidence Based Medecine » (la médecine fondée sur les preuves). Une méta-analyse repose sur le recueil exhaustif de toutes les études publiées dans un domaine médical, sur un point précis. Dans le cas du kératocône et du cross linking, toutes les études publiées jusqu’en Aout 2014 ont été compilées puis analysées. Les conclusions sont sans appel: aucune de ces études ne satisfait à un protocole fiable, et de nombreux biais ne permettent pas de conclure. La faiblesse méthodologique des études sur le CXL en invalide les conclusions (dont il fallait être partial pour « croire » en un véritable effet bénéfique démontré du CXL): voir le résumé de l’étude Cochrane sur le CXL (en anglais).

La réduction moyenne de la courbure cornéenne centrale (kératométrie centrale simulée) après CXL est de l’ordre de 1.5 à 2 Dioptries. Pour comprendre combien cette réduction est modeste et pourrait être largement imputée à un simple re-lissage (ou hyperplasie du tissu) épithélial (sans quelconque modification structurelle du stroma cornéen), il faut convertir en variation de l’élévation (relief) cette différence de 2 Dioptrie, mesurée sur une zone de 3.5 mm de diamètre (kératométrie). En utilisant la formule simplifiée de Munnerlyn, on peut montrer qu’un différentiel d’élévation de moins de 10 microns suffit à modifier la kératométrie d’un degré similaire à ce qui est observé après crosslinking. Un remodelage de 10 microns est largement à la portée de l’épithélium cornéen, qui doit cicatriser sur une surface qui a été exposée à des radicaux libres et des ultraviolets (principe physique du cross linking).

cross linking variations du relief epithélial

La kératométrie est la mesure de la courbure du sommet de la cornée, effectuée à environ 1.5 mm du sommet. Une variation de 2D sur un diamètre de 3.5 mm correspond à une différence de flèche (relief) de moins de 10 microns; l’épjthélium cornéen, dont l’épaisseur est comprise entre 40 et 70 microns au centre, et qui tend à s’hyperplasier au cours des phénomènes post cicatriciels, est tout à fait à même d’expliquer les variations observées après cross linking.

 

Pour accroître le confort post opératoire après CXL, des techniques consistant à faire pénétrer la riboflavine dans le stroma de la cornée – sans retirer l’épithélium – ont été proposées (ex: iontophorèse). Les résultats d’une étude récente ayant porté sur la comparaison entre le cross linking avec désépithélialisation (epi on) sans désépithélialisation (epi off) – groupes suivis sur deux ans- conclut à l’absence d’efficacité du cross linking sans désépithélialisation. Ceci souligne indirectement le rôle probable du remodelage épithélial pour rendre compte des modifications observées vis à vis de la topographie cornéenne antérieure. En effet, quand on ne retire pas l’épithélium, le CXL ne procure pas de modifications notables ni fonctionnelles (acuité visuelle) ni topographique… car l’épithélium n’a alors pas de raison ni de repousser ni de subir une hyperplasie.

Lien vers le résumé de l’étude :

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-3768.2012.4435.x/abstract;jsessionid=4356C4F0664DE72ABBA515992A2DB2B2.d02t02

 

Une étude comparant les effets d’une désépithélialisation simple de la cornée (non suivie d’application de riboflavine ni irradiation) et un CXL classique permettrait de trancher. Curieusement, une telle étude n’a pas encore été envisagée par les tenants du CXL…

Comment expliquer l’échec du CXL en matière de rigidité cornéenne sur les cornées atteintes de kératocône, alors qu’in vitro il est tout à fait possible de durcir un fragment de collagène? L’échec relatif du cross linking sur les cornées pathologiques pourrait être lié à l’insuffisance de la réaction photo chimique sur un tissu cornéen trop altéré par la maladie (kératocône).

Des travaux expérimentaux effectuées sur des cornées saines et atteintes de kératocône suggèrent que la solidité de la cornée (résistance biomécanique) est principalement liée aux interconnexions des lamelles cornéennes du tiers antérieur de la cornée. Ces interconnexions ne sont pas de simples liaisons covalentes, elles sont de véritables « ponts » macroscopiques de collagène, il existe une inter-connexion macro moléculaires entre les structures lamellaires cornéennes antérieures. Le cross linking ne permet pas de régénérer ces inter connexions, et les modifications qu’il induit n’ont certainement pas d’effet tangible en terme de « rigidification » du mur cornéen.

Une étude relativement récente (Messmer et al, Cornea, mai 2012) souligne le risque à long terme que fait peser le cross linking sur la cornée; les auteurs ont analysé les modifications morphologiques et immuno histo chimiques induites par le cross linking sur des cornées excisées lors d’une greffe; ils ont retrouvé une perte importante en kératocytes, qui sont les cellules qui fabriquent et entretiennent la structure collagène de la cornée. En conclusion, les auteurs suggèrent de restreindre la réalisation du cross linking aux études encadrées destinées à évaluer l’intérêt de cette technique.

En France, la procédure est disponible dans certains centres publics ou privés (le marquage CE a été obtenu en décembre 2006). Elle ne fait pas l’objet d’une tarification spéciale par la sécurité sociale (absence de remboursement SS). Le caractère irréversible du kératocône et l’absence de méthodes non invasives pour le traiter suscitent une demande importante de la part des patients atteints. Pour autant, si l’on croit aux bénéfices de cette technique,  il est important de demeurer éthique et ne la proposer que dans le cadre de son indication : kératocône évolutif sans amincissement trop important.

Aux Etats-Unis, une étude FDA multi centrique est en cours, la procédure de cross linking n’étant pas encore validée par cette institution. L’étude aurait été temporairement interrompue, officiellement pour des raisons financières, mais aurait repris récemment (?)

 

En conclusion:

L’étude approfondie et non partisane de la littérature amène à considérer que des études supplémentaires doivent être conduites pour mieux comprendre les mécanismes mis en jeu par la procédure de cross linking et en confirmer l’intérêt véritable … pour les patients.

– le cross linking ne rend pas la cornée des patients plus rigides dans les conditions cliniques (in vivo): cette constatation devrait faire reconsidérer son indication en clinique humaine.

– l’effet freinateur du cross linking n’est pas démontré, étant donné l’absence d’études bien conduites sur le plan statistiques et l’histoire naturelle du cross linking

– les effets observés peuvent être attribués à la procédure de désépithélialisation et à la cicatrisation de la cornée, mais pas à la réticulation supposée ni au durcissement du stroma cornéen

– l’étude des données et études publiées sur l’efficacité du cross linking ne permet pas de conclure à un intérêt démontré pour le CXL…

 

 

Quelques références :

 

1) Goldich Y, Marcovich AL, Barkana Y, Mandel Y, Hirsh A, Morad Y, Avni I, Zadok D. Clinical and Corneal Biomechanical Changes After Collagen Cross-Linking With Riboflavin and UV Irradiation in Patients With Progressive Keratoconus: Results After 2 Years of Follow-up.Cornea. 2012 Feb 28

2) Greenstein SA, Fry KL, Hersh PS. In vivo biomechanical changes after corneal collagen cross-linking for keratoconus and corneal ectasia: 1-year analysis of a randomized, controlled, clinical trial. Cornea. 2012 Jan;31(1):21-5.

3) Bak-Nielsen S, Pedersen IB, Ivarsen A, Hjortdal J. Dynamic Scheimpflug-based assessment of keratoconus and the effects of corneal cross-linking. J Refract Surg. 2014;30(6):408-14.

Ces études démontrent l’absence d’effet biomécanique du CXL sur les cornées opérées.

Etude Cochrane Library (mars 2015):

Sykakis E1, Karim R, Evans JR, Bunce C, Amissah-Arthur KN, Patwary S, McDonnell PJ, Hamada S. Corneal collagen cross-linking for treating keratoconus. Cochrane Database Syst Rev. 2015,24;3

 

Goldich Y, Marcovich AL, Barkana Y, Mandel Y, Hirsh A, Morad Y, Avni I,

ZadokD.Cornea. 2012 Feb 28

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